Ndm-1 gen i superbugs: symptom och behandling

Vad är NDM-1?

• NDM-1 är ett förkortat sätt att skriva New Delhi metallo-beta-laktamas, som är namnet som ges till ett enzym som upptäcktes 2009, och som kan produceras av flera bakterieslag som gör bakterierna resistenta mot många antibiotika gemensamt användning runt om i världen.
• Detta enzym tillhör en grupp enzymer (beta-laktamaser) som kan bryta de kemiska bindningarna i en beta-laktamring, som utgör en viktig del av många antibiotika såsom läkemedel från penicillin, cefalosporin och karbapenem.
• De flesta beta-laktamas-enzymer är effektiva på några eller de flesta av de äldre antibiotika som penicilliner och cefalosporiner. NDM-1 är effektiv på både de gamla antibiotika och de nyare karbapenemantibiotika, såsom imipenem, som innehåller en beta-laktamring.
• Klebsiella var de första bakterier som identifierades 2009 för att producera NDM-1 hos en patient som reste från Indien till England med en infektion som inte svarade på många antibiotika. Organismen var resistent mot beta-laktamer, och efter att organismernas genetiska och antibiotikaresistensmekanismer studerats upptäcktes NDM-1 och dess genetiska källa. Den genetiska källan var en plasmid benämnd " bla _NDM-1 ", och sedan denna upptäckt har andra bakteriegener visat sig ha bla _NDM-1 integrerad i andra plasmider eller i bakteriekromosomen, vilket möjliggör för bakterierna att producera NDM-1 .
• NDM-1, även om den är effektiv mot nästan alla antibiotika med beta-laktamringar, är inte effektiv för att producera antibiotikaresistens mot andra typer av antibiotika såsom fluorokinoloner (till exempel ciprofloxacin och levofloxacin) eller aminoglykosider (till exempel gentamicin och streptomycin).
• Tyvärr har de flesta bakteriestammar som har NDM-1 antingen plasmid- eller kromosomresistens mot dessa (och andra) antibiotika. Uttrycket "superbug" används ofta löst för att beskriva organismer som är resistenta mot vanligtvis två eller flera antibiotika som vanligtvis är effektiva. Eftersom bakterier som innehåller NDM-1 ofta är resistenta mot nästan alla antibiotika, har bakterier med NDM-1 kallats en superbug. Vissa utredare anser att dessa bakterier representerar den farligaste superbuggen av allt som hittills har utvecklats.
• Även om det nyligen upptäcktes 2009 och troligen på grund av genetisk överföring av plasmider eller andra kromosomala segment, har NDM-1 hittats i minst fyra olika släkter av gramnegativa bakterier ( Klebsiella, Escherichia, Enterobacter och Acinetobacter ). Dessutom har människor i Indien, Pakistan, England, Kanada, Sverige, Australien, Japan och USA visat sig vara smittade med bakteriestammar som producerar NDM-1.
• Forskare spekulerar i att den extremt snabba spridningen av NDM-1 kan bero på patienter som söker medicinsk vård utanför sitt hemland (till exempel besökare eller resenärer från Indien). Andra föreslår den utbredda och okontrollerade användningen av antibiotika gynnar överlevnaden av NDM-1-innehållande bakteriestammar.
• En annan möjlig orsak till snabb spridning är att Escherichia coli ( E. coli ), en del av de normala bakterierna som finns i mänskligt tarmen, enkelt byter ut plasmider. I själva verket befanns den första identifierade patienten infekterad med Klebsiella innehållande NDM-1 senare ha en E. coli- stam, isolerad från avföringen, kapabel att producera NDM-1.

Vad orsakar att NDM-1 produceras i bakterier?

Den genetiska koden ( bla _NDM-1 ) lokaliserad på antingen en plasmid eller integrerad i bakteriekromosomen är ansvarig för syntesen av enzymet NDM-1. Forskare föreslår att miljötryck, till exempel användning eller överanvändning av antibiotika, väljs ut för bakterier som kan syntetisera detta enzym för att överleva. Vissa spekulerar att eftersom det finns färre begränsningar för användning av antibiotika i många länder, antagligen kommer antibiotikaresistenta stammar att produceras i dessa länder; med NDM-1 föreslår vissa utredare att Indien är där detta genetiska element först utvecklades.

Figur 1 är ett schematiskt diagram som visar de olika metoder bakterier använder för att överföra genetiskt material mellan olika bakterietyper. Den första metoden, transformation, inträffar när en bakteries cellvägg bryts ned under bakteriecellsdöd och det bakteriella genetiska materialet (både kromosomalt och plasmid) släpps ut i miljön. Andra närliggande bakterier kan sedan absorbera det genetiska materialet och integrera de absorberade generna i sina egna plasmider eller kromosomer.

Den andra metoden, konjugering, inträffar när två bakterier delar en anslutning genom sina cellväggar som gör att genetiskt material (plasmider eller genfragment) kan passera in i en annan bakterie som kan införliva plasmiden eller genfragmenten i andra plasmider eller kromosomen.

Den sista metoden, transduktion, är mer komplicerad. Det första steget involverar en bakteriofag (en typ av virus som infekterar bakterier) som fäster och injicerar sitt genom (fig. 1, vit linje) i en bakterie. Därefter "tar över bakteriofaggenomet" bakteriecellen och syntetiserar bakteriofagdelar som återmonteras till nya bakteriofager. Emellertid placeras ibland gener från plasmider eller det bakteriella kromosom genetiska materialet felaktigt i bakteriofagpartikeln (fig 1, hexagonalformad struktur, benämnd en kapsid) istället för endast virala gener. Efter att montering har gjorts bryter bakteriofagen upp bakteriecellväggen och de nya bakteriofagerna kan sedan återinfektera andra bakterier. Inte alla bakteriofaginfekterade bakterier dör; vissa överlever. De bakterier som är infekterade med bakteriofaggenetiskt material som innehöll gener från bakteriella plasmider eller från bakteriekromosomen kan sedan införliva plasmid- eller kromosomgenerna i sina egna plasmider eller kromosomer.

Dessa typer av genetiska överföringar ansvarar för syntesen av flera enzymer som NDM-1 som gör att bakterier kan bli resistenta mot många antibiotika. Sådana antibiotikaresistenta gener är ofta nära kopplade samman, och till och med flera kopplade gener kan överföras med dessa metoder samtidigt.

Mekanismer som gör det möjligt att dela gener som kodar för läkemedelsresistens mellan olika bakteriestammar och olika bakteriella släkter

Vad är symtom och tecken på en person som smittats av bakterier som bär NDM-1?

Det huvudsakliga tecknet eller symptomet på att en person är smittad med bakterier som bär NDM-1 är att antibiotikabehandlingar (oralt eller IV) inte förbättras för att förbättra patientens tillstånd, särskilt om patienten är infekterad med en gramnegativ bakterietyp och behandlas med ett antibiotikum som innehåller en beta-laktamringstruktur. Om personen dessutom har åkt till ett annat land (till exempel Indien) för elektiv kirurgi eller nyligen behandlats med antibiotika för en infektion och har återvänt till USA eller ett annat industrialiserat land med infektionen, bör vårdgivare vara misstänkta att en bakterie producerar NDM-1 kan orsaka infektionen. För närvarande är detta de viktigaste ledtrådarna som tyder på infektion med NDM-1.

Eftersom NDM-1 kan bäras av flera typer av gramnegativa bakterier, är tecknen och symtomen på sjukdomarna till liten eller ingen hjälp i att skilja om patienten har en organisme som uttrycker enzymet tills antibiotikabehandlingar misslyckas. Eftersom gramnegativa bakterier är kända för att orsaka många sjukdomar (till exempel gastrointestinala problem, urinvägsinfektioner, lunginflammation och vissa sårinfektioner), bör patienter med dessa sjukdomar som kräver antibiotikabehandlingar och inte återhämta sig korrekt med behandlingar gramnegativa bakterier isolerade och testade för antibiotikaresistens.

När ska man söka medicinsk vård för infektioner med bakterier som bär NDM-1

Varje person som har diagnostiserats med en infektion orsakad av NDM-1 och fortfarande har symptom på infektionen måste söka läkarvård, även om de tar antibiotika. För närvarande är de flesta personer som diagnostiserats med NDM-1-bakterieinfektioner inlagda på sjukhus, men vissa människor släpps ut och skickas hem, ofta med "hem" i ett annat land. Dessa människor bör omedelbart söka medicinsk vård för att förhindra ytterligare spridning av infektionen. Dessutom ska varje person som utvecklar en infektion med gramnegativa bakterier som har haft någon nära kontakt med någon som är känd för att ha NDM-1-bakterier, både som en infektion eller som bärare, bör söka läkarvård och informera vårdgivaren om deras potential förening med NDM-1-bakterier.

Hur identifieras bakterier som producerar NDM-1?

Även om det är vanlig praxis att testa alla bakterier som isoleras från en infekterad patient, kanske vissa sjukhus inte testar för karbapenemresistens eftersom resistens mot det är relativt sällan i de flesta industrialiserade länder för närvarande. Även om denna situation kan förändras snabbt, om gramnegativa isolat uppvisar resistens mot penicilliner, bör de antagligen testas för karbapenemresistens. Om det är känt att patienten reser till områden där NDM-1 ofta finns (Indien, Pakistan), bör de isolerade gramnegativa bakterierna omedelbart testas för karbapenemresistens. Detta test fastställer emellertid inte att de infekterande bakterierna har NDM-1 eftersom det finns några få andra enzymer (till exempel Klebsiella pneumoniae carbapenemase också benämnt KPC) som kan orsaka resistens mot karbapenem, men de är inte lika effektiva som NDM- 1. Om en karbapenemresistent bakteriestam återvinns från en patient, bör bakterierna skickas till ett statligt folkhälsolaboratorium eller US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) för specifik test för NDM-1, eftersom testning för NDM- 1 är inte rutinmässigt tillgängligt. Patienter som har bakterier isolerade från sitt infektionsställe som har detekterbar NDM-1 av staten eller CDC-anläggningar diagnostiseras sedan definitivt som att de har en infektion orsakad av bakterier som producerar NDM-1.

Vad är behandlingen för en infektion orsakad av bakterier som gör NDM-1?

Den bästa behandlingen för en infektion orsakad av bakterier som gör NDM-1 är att bestämma vilka antibiotika NDM-1-stammen är mottaglig (inte resistent) för och använda dessa antibiotika för patientbehandling. Ett antibiotikum, colistin, som ofta används på grund av dess toxicitet, är ofta det enda antibiotikumet som NDM-1-producerande bakterier är mottagliga för. Vissa NDM-1-producerande bakterier har emellertid visat känslighet för tigecyklin (Tygacil) och några till aztreonam (Azactam). Dessa antibiotika bör emellertid inte användas utan att först bestämma resistens / känslighetsmönstret för den individuella infekterande bakteriestammen. Antibiotikaresistens / känslighetsmönster för bakterier görs rutinmässigt i laboratorier som odlar isolerade bakteriestammar i närvaro av antibiotikaimpregnerade skivor. Resistenta bakterier växer upp till skivkanten, medan bakterier som är känsliga för att hämmas eller dödas av antibiotika lämnar ett klart utrymme utan tillväxt som sträcker sig bort från skivkanten. Ju större det rena utrymmet, desto mer mottagliga är bakteriestammen för antibiotikumet (se exempel, figur 2). De flesta NDM-1-producerande bakterier visar inget tydligt utrymme. Ett problem med detta test är att det tar cirka två dagar att få resultat.

Kirby-Bauer-skivtest för antibiotikaresistens / känslighetsmönster. Källa: CDC / Gilda L. Jones

Forskare vid GlaxoSmithKline har identifierat en ny antibiotikaförening som kan hämma bakteriell topoisomerasfunktion i NDM-1-innehållande bakterier. Följaktligen hämmas eller stoppas bakteriereplikationen (tillväxt). Tyvärr har föreningen inte genomgått några kliniska prövningar och är troligen inte kommersiellt tillgänglig mycket snart, eftersom inga kliniska prövningar för närvarande är planerade.

Vad är prognosen för en person som är smittad med NDM-1-producerande bakterier?

Prognosen (utfallet) för en person som är smittad med NDM-1 är relaterad till patientens totala tillstånd vid tidpunkten för diagnosen och lämplig behandling. I allmänhet har patienter med antibiotikaresistenta bakterier fler komplikationer och längre sjukhusvistelser än de som har antibiotikamottagliga organismer. Ju snabbare bakterierna visar sig innehålla NDM-1, desto snabbare kan lämplig behandling påbörjas och desto bättre prognos för patienten. Om de NDM-1-producerande bakterierna är mottagliga för colistin är prognosen vanligtvis bra. Men patienter på andningsskydd, immunsönskade patienter och patienter på intensivvården har en mer skyddad prognos.

Kan infektioner med bakterier som innehåller NDM-1 förebyggas?

Chansen för infektioner med bakterier som innehåller NDM-1 kan minskas eller till och med förhindras med ganska enkla hygieniska metoder som inkluderar handtvätt, adekvat behandling av vattenförsörjning, tvätt av grönsaker och att undvika områden och personer kända för att ha hamn på NDM-1-producerande bakterier. Vanliga infektionsskyddstekniker som finns tillgängliga på sjukhus bör användas. Patienter med NDM-1-bakterier bör behandlas som patienter med MRSA, med ett privat rum med handskar och masker och klänningar bör göras tillgängliga för vårdgivare och besökare.

Det finns inget vaccin tillgängligt för bakterier som producerar NDM-1, och det är osannolikt att det kommer att utvecklas eftersom så många bakteriestammar kan ha potential att producera NDM-1 om de ges lämpliga gener.

Varför är läkare och forskare så bekymrade över bakterier med NDM-1?

Många medicinska vårdgivare och forskare är oroliga för NDM-1 eftersom det gör några av de mest användbara och kraftfulla antibiotika (karbapenem) ineffektiva. Dessa antibiotika är ofta läkemedlen att välja på vid allvarliga infektioner. Eftersom bla _NDM-1- genen som producerar enzymet ofta är associerad med andra gener som kodar för andra antibiotikaresistensfaktorer, är de oroade över att en sådan resistens snabbt kommer att överföras till de flesta gramnegativa bakterier, vilket gör en enorm grupp bakterier som är resistenta mot de flesta av de antibiotika som för närvarande används. Även om det inte är troligt att denna spridning kan betraktas som en pandemi som fågel- eller svininfluensa, kan utbrott av sjukdomar orsakade av NDM-1-bakterier resultera i hög dödlighet. Forskare är också oroliga för att det ofta kan ta minst två dagar att ta fram aktuella antibiotikamottaglighetstester, vilket för en kritiskt infekterad patient kan vara lång tid att behandlas med antibiotika som kanske inte har förmågan att hämma eller döda infekterande bakterier.

Forskningsområdet för NDM-1 är extremt aktivt just nu. Det bör finnas många utvecklingar inom kliniska diagnostiska metoder, antibiotikabehandlingsplaner och antibiotika inom en snar framtid. Tyvärr kommer antalet personer smittade med och som bär NDM-1-bakterier sannolikt att öka snabbt. Forskare planerar att försöka ligga ett steg före dessa potentiellt farliga antibiotikaresistenta bakterier, men det finns ingen garanti för att de kommer att bli framgångsrika. Förebyggande av infektion är det bästa försvaret mot dessa bakterier.

Var kan människor hitta mer information om NDM-1-producerande bakterier?

"Detection of Enterobacteriaceae Isolates Carrying Metallo-Beta-Lactamase" - United States, 2010. "Centers for Disease Control and Prevention

"Vägledning för kontroll av infektioner med carbapenem-resistent eller carbapenemase-producerande enterobacteriaceae i akuta vårdanläggningar." Centrum för sjukdomsbekämpning och förebyggande