Primär gallvägscirrhos (pbc) diet och livslängd

Vad ska jag veta om primär gallcirros (PBC)?

Vad är den medicinska definitionen av primär gallvägscirrhos (PBC)?

• Primär gallvägscirrhos (PBC) är en kronisk (långvarig) sjukdom som kännetecknas av progressiv inflammation och förstörelse av de små gallgångarna i levern.

Vad är gallkanalerna och vad gör de?

• Galgkanaler är små rör som transporterar galla från levern till de större leverkanalerna och in i gallblåsan där gallan lagras tills en person äter. Galle släpps sedan från gallblåsan genom den gemensamma gallkanalen i tunntarmen där den bryter ner maten för absorption. Näringsämnen absorberas sedan i tunntarmen för kroppens användning.
• VVS-systemet börjar i levern med mycket små kaliberkanaler som ansluter till allt större kaliberkanaler, som ett träd där kvistar ansluter till små grenar som ansluter till större grenar. Faktum är att detta system ofta kallas gallvägsträdet. De stora höger- och vänstergallkanalerna, fortfarande inom levern, ansluter till en ännu större gemensam gallgånga som går utanför levern till tunntarmen strax utanför magen. Den vanliga gallkanalen ansluts av cystisk kanal till gallblåsan.
• Gallblåsan är ett päronformat, expanderbart, säckliknande organ i gallvägssystemet. De förgrenande gallgångarna går genom speciell vävnad i levern, kallade portalkanaler, som fungerar som ledningar för kanalerna. I själva verket innehåller förgreningsportalen i gallkanalerna också blodkärlen som kommer in och lämnar levern.
• Gallekanalerna bär gall, en vätska som produceras av levercellerna (hepatocyter) och modifieras av gallfodringscellerna (epitelceller) när den flyter genom kanalerna till tunntarmen.
• Bile innehåller ämnen som krävs för matsmältning och absorption av fett som kallas gallsyra, liksom andra föreningar som är avfallsprodukter, såsom pigment bilirubin. (Bilirubin är en gulorange förening som produceras genom nedbrytning av hemoglobin från gamla röda blodkroppar.)
• Galla lagras i gallblåsan mellan måltiderna och släpps ut i tunntarmen under matsmältningen.

Vilka är de tidiga tecknen på PBC?

• Inflammationen i PBC börjar i leverns portalkanaler och involverar de små gallgångarna i dessa områden. Förstörelsen av de små gallgångarna blockerar det normala flödet av galla in i tarmen. Det medicinska uttrycket för minskat gallflöde är kolestas. (Chole betyder galla och stasis betyder misslyckande med eller minskat flöde.)
• Kolestas är en mycket viktig aspekt av denna sjukdom. När inflammationen fortsätter att förstöra fler av dessa gallgångar sprids den för att förstöra närliggande leverceller (hepatocyter). När den inflammatoriska förstörelsen av hepatocyterna fortsätter bildas och sprids ärrvävnad (fibros) genom förstörelsens områden.
• De kombinerade effekterna av progressiv inflammation, ärrbildning och toxicitet hos gall som fångats i hepatocyter (leverceller) kulminerar med skrump. Cirrhosis definieras som sjukdomsstadiet när det finns både utbredd ärrbildning i levern och kluster (knölar) hos hepatocyter som reproducerar (regenererar) sig i ärren.
• Eftersom cirrhos endast förekommer i det senare skedet av PBC, är namnet primär gallvägscirrhos faktiskt en missnöje för patienter i de tidigare stadierna av sjukdomen. Den mer tekniskt korrekta och övervägande termen för PBC, kronisk icke-suppurativ destruktiv kolangit, har emellertid aldrig använts i stor utsträckning och kommer sannolikt inte att ersätta PBC.

Förekomst av primär gallcirros

PBC är en sjukdom som drabbas oproportionerligt av kvinnor, med 10 kvinnor för varje man som har sjukdomen. Det är också en sjukdom i vuxen ålder som, ganska underligt, aldrig har diagnostiserats i barndomen. Diagnosen ställs oftast hos medelålders kvinnor mellan 30 och 60 år. PBC anses vara en ovanlig sjukdom, men inte sällsynt. Studier indikerar att antalet personer med PBC vid en viss tidpunkt (kallad sjukdomens prevalens ) varierar från 19 till 251 per miljon befolkning i olika länder. Om dessa siffror justeras för att kompensera för det faktum att PBC endast finns hos vuxna och att 90% av de drabbade individerna är kvinnor, är den beräknade prevalensen cirka 25 till 335 per miljon kvinnor och 2, 8 till 37 per miljon män.

De största och bästa långsiktiga studierna av PBC har genomförts i norra England. Deras resultat tyder på att antalet nya fall av PBC över tid (kallad sjukdomsfrekvensen) har ökat stadigt från 16 per miljon befolkning 1976 till 251 per miljon 1994. Tyvärr har inga liknande studier genomförts någon annanstans för att validera eller motbevisa troen på att förekomsten och förekomsten av PBC ökar över hela världen .

En omfattande studie som genomfördes i norra England från 1987 till 1994 utformades specifikt för att hitta personer med PBC. Med hjälp av strikta kriterier för diagnos av PBC identifierade de totalt 770 patienter. Av dessa var antalet nydiagnostiserade personer med PBC under just dessa 7 år 468. Således hade kliniska utredare intresserade av PBC genomfört omfattande epidemiologiska (orsak och distribution) studier av PBC under nästan 20 år i samma geografiska område. En sådan koncentrerad insatsfokus stöder starkt uppfattningen att den uppenbara ökningen av antalet personer med PBC verkligen är en riktig ökning.

Vad är symtomen på primär gallcirrhos?

Symtomen och fysiska tecken (fynd) hos individer med PBC kan delas in i dessa manifestationer på grund av:

• PBC själv
• Komplikationer av skrumplever i PBC
• Sjukdomar ofta förknippade med PBC

Flera tecken och symtom (manifestationer) av primär gallvägscirrhos, dess tillhörande sjukdomar och komplikationer av cirros

Primär gallcirrhos	Tillhörande sjukdomar	Komplikationer av cirros
Trötthet	Sköldkörtel dysfunktion	Ödem och ascites
Klåda	Sicca syndrom	Blödning från varices
Metabolisk bensjukdom	Raynauds fenomen	Hepatisk encefalopati
xanthomas	sklerodermi	hypersplenism
Absorption av fett och vitamin	Reumatoid artrit	Hepatocellulärt karcinom
Gulsot	Celiaki
hyperpigmentering	Inflammatorisk tarmsjukdom
	Urinvägsinfektion

Personer med PBC har emellertid ofta inga symtom. I den stora studien med 770 patienter med PBC i norra England hade 56% inga symtom vid diagnostiden.

Vilka är riskfaktorerna för primär gallcirrhos?

Identifiering av riskfaktorer för att utveckla PBC bör vara en viktig prioritering, men förvånansvärt lite forskning har gjorts på detta område. En undersökning från 2002 använde frågor från den amerikanska regeringens National Health and Nutrition Examination Survey. I denna undersökning jämfördes svar från 199 patienter med PBC med svar från 171 syskon och 141 vänner till patienterna. Som förväntat var patienterna med PBC övervägande kvinnor (10 till 1 kvinnor till män) och medelåldern var 53 år.

Patienterna rapporterade ha haft en hög frekvens av andra autoimmuna sjukdomar, inklusive sicca-syndrom hos 17, 4% och Raynauds fenomen hos 12, 5%. Intressant nog rapporterade 6% att minst en annan familjemedlem hade PBC. Statistisk analys visade att riskerna för att utveckla PBC för patienter jämfört med vänner som kontroller var:

• 492% större för att ha haft andra autoimmuna sjukdomar
• 204% större för att ha rökt cigaretter
• 186% större för att ha fått tonsillektomi
• 212% större bland kvinnor för att ha haft urinvägsinfektioner eller vaginalinfektioner.

Liknande ökade risker hittades för PBC-patienterna när de jämfördes med syskon utan PBC.

Vad orsakar primär gallcirros?

Orsaken till PBC är fortfarande oklar. Aktuell information antyder att orsaken kan involvera autoimmunitet, infektion eller genetisk (ärftlig) predisposition, som verkar antingen ensam eller i någon kombination. En fullständig förståelse av orsaken till PBC kommer att kräva två typer av information. En, kallad etiologin, är identifiering av de initierande (utlösande) händelserna. Den andra, kallad patogenesen, är en upptäckt av de sätt (mekanismer) genom vilka de utlösande händelserna leder till den inflammatoriska förstörelsen av gallgångar och hepatocyter. Tyvärr har varken etiologin eller patogenesen för PBC ännu definierats.

Följande ämnen avser orsaken till PBC:

• Vilken roll har autoimmunitet?
• Vad är antimitokondriella antikroppar (AMA)?
• Reagerar AMA med gallgångarna?
• Vad orsakar förstörelse av gallgångarna i PBC?
• Vilken roll har infektionen?
• Vad är genetikens roll?

Vilken roll har autoimmunitet?

PBC antas av de flesta experter vara en autoimmun sjukdom, vilket är en sjukdom som uppstår när kroppens vävnader attackeras av sitt eget immunförsvar (försvars-) system. ( Auto betyder själv .) Typ 1-diabetes är ett exempel på en autoimmun sjukdom där någon typ av övergående infektion (en som senare försvinner) utlöser en immunreaktion hos en mottaglig (genetiskt disponerad) person. Denna speciella immunreaktion vid diabetes förstör selektivt cellerna i bukspottkörteln som producerar insulin.

Trots starka bevis för att stödja konceptet att PBC också är en autoimmun sjukdom, är vissa funktioner i PBC okarakteristiska för autoimmunitet. Till exempel förekommer alla andra autoimmuna sjukdomar hos både barn och vuxna, medan, som redan nämnts, PBC aldrig har diagnostiserats i barndomen. PBC och andra autoimmuna sjukdomar är emellertid associerade med antikroppar (små proteiner som finns i blodet och kroppsutsöndringar) som reagerar med kroppens egna proteiner, som kallas autoantigener .

En jämförelse mellan primär gallvägscirrhos och klassiska autoimmuna sjukdomar

Funktion	Primär gallcirrhos	Klassisk autoimmunitet
I huvudsak kvinnor	Ja	Ja
Ålder vid diagnos	Endast vuxna	Barn och vuxna
autoantikroppar	Ja	Ja
Antigen igenkänd av autoantikroppar	Begränsad (få)	Olika (många
HLA (human lymfocyt Antigen) föreningar	Svag	Stark
Förening med andra autoimmuna sjukdomar	Ja	Ja
Svar på droger som undertrycka immunsystemet	Fattig	Bra

Specifika typer av vita blodkroppar som kallas B-lymfocyter bildar antikroppar. Antikroppar känner igen specifika proteinmål som kallas antigener (ämnen som kan orsaka framställning av antikroppar.) För att underlätta vår diskussion om autoimmunitet, låt oss först titta på vad som händer i den vanligaste typen av immunitet . Det krävs nya eller främmande antigener för att producera denna vanliga typ av immunitet. Vacciner, infektiösa organismer (som virus eller bakterier) eller kirurgiskt transplanterade vävnader innehåller sådana främmande antigener. Så, till exempel, när en person först vaccineras för att förhindra stivkramp, utsätts personen nyligen för stivkrampproteiner, som är främmande antigener. Vad händer då?

Först tar specialiserade celler i kroppens vävnader upp och smälter stivkrampproteinerna. Därefter kopplas proteinfragmenten till speciella molekyler som kallas HLA-molekyler som produceras av HLA-komplexet. (HLA är en förkortning för H uman L eukocyte A ntigen). HLA-komplexet är en grupp av ärvda gener lokaliserade på kromosom 6. HLA-molekylerna styr en persons immunsvar. Därefter sätts protein (antigen) -fragmenten bundna till HLA-molekylerna i verk (aktiverar eller stimulerar) specialiserade vita blodkroppar som kallas T-lymfocyter. T-lymfocyterna börjar sedan multiplicera (reproducera) och utsöndra kemiska signaler i deras miljö.

En annan typ av vita blodkroppar, kallad B-lymfocyter, kommer också in i bilden. B-lymfocyter har molekyler på sin yta, kallade immunglobuliner (Ig) som kan binda direkt till osmält tetanusantigen. En väsentlig del av kroppens immunsystem, immunoglobuliner är antikroppar som fäster vid främmande ämnen, till exempel bakterier, och hjälper till att förstöra dem. Denna bindning aktiverar B-lymfocyterna, det vill säga gör dem redo för handling. Samtidigt ger de ovannämnda utsöndrade kemikalierna från de aktiverade T-lymfocyterna en hjälpsignal för B-lymfocyterna. Denna signal berättar för B-lymfocyter att börja utsöndra immunoglobulinerna (specifika antikroppar) som exakt känner igen det stimulerande tetanusantigenet.

I första hand här är att antikroppar som specifikt binder och inaktiverar tetanusproteiner förhindrar en immuniserad person från att utveckla stivkramp. Dessutom finns både T- och B-lymfocyterna i kroppen som minneceller. Detta innebär att de kan komma ihåg att generera ökade mängder antikroppar mot stivkrampantigen närhelst en person har en förstärkare av vaccinet. Så det är vad som händer i den vanliga typen av immunitet.

Däremot reagerar autoantikroppar, producerade av B-lymfocyter, mot autoimmunitet mot själv- eller autoantigener snarare än mot främmande antigener. I denna reaktion kräver de aktiverade B-lymfocyterna fortfarande hjälp från kemikalier som utsöndras av aktiverade T-lymfocyter. Även om det mänskliga immunsystemet kan identifiera ett nästan oändligt antal antigener, känner det normalt inte igen eller svarar på autoantigener . Den förväntade frånvaron av immunsvar mot jaget kallas tolerans.

I alla autoimmuna sjukdomar, inklusive PBC, blir sålunda tolerans (frånvaro av ett immunsvar) defekt (förloras) för autoantigener som känns igen av både T- och B-lymfocyter. Med andra ord förekommer ett immunsvar mot autoantigener. Vad mer är, vid autoimmuna sjukdomar producerar B-lymfocyter initialt autoantikroppar som känner igen ett enda autoantigen. Med tiden producerar emellertid B-lymfocyter nya autoantikroppar som känner igen ytterligare autoantigener som skiljer sig från det initiala autoantigenet. PBC är emellertid den enda påstås autoimmuna sjukdomen där denna sekvens inte förekommer. Med andra ord, i PBC känner igen autoantikropparna endast det initiala autoantigenet.

Vad är antimitokondriella antikroppar (AMA)?

Mellan 95% och 98% av individerna med PBC har autoantikroppar i blodet som reagerar med mitokondriens innerfoder. Dessa autoantikroppar kallas antimitokondriella antikroppar (AMA). Mitokondrier är de energifabriker som finns i alla våra celler, inte bara cellerna i levern eller gallgångarna. Mitokondrierna använder syret som transporteras i blodet från lungorna som ett bränsle för att generera energi. AMA binder till proteinantigener som finns i multienzymkomplex (paket med enzymer) i mitokondrierna. Multienzymkomplexen producerar viktiga kemiska reaktioner som är nödvändiga för livet. Dessa komplex benämns multienzymer eftersom de består av flera enzymenheter.

AMA reagerar specifikt mot en komponent i detta multienzymkomplex som kallas E2. I PBC reagerar AMA företrädesvis med E2-komponenten i en av multienzymerna som kallas pyruvatdehydrogenas-komplexet (PDC). Följaktligen betecknas antigenet som PDC-E2. Den praktiska betydelsen av allt detta är att PDC-E2-antigenet nu används, vilket kommer att diskuteras nedan, i ett diagnostiskt test för detektion av AMA. PDC-E2-antigenet kallas också M2, en term som infördes för att beteckna det som det andra mitokondriella antigenet som upptäckts av forskare intresserade av PBC.

Reagerar AMA med gallgångarna?

I lika mycket som gallkanalerna är de viktigaste målen för förstörelse i PBC, ställdes frågan om AMA reagerar med epitelcellerna i gallkanalerna. Så förberedde utredare antikroppar mot PDC-E2. Som förväntat fann de att dessa antikroppar bundna till mitokondrierna i cellerna. Men säkerligen nog tyder nyligen på att dessa AMA-autoantikroppar också binder till PDC-E2 som ligger utanför mitokondrierna men ändå inom epitelcellerna som foder gallgångarna. Dessa celler är faktiskt de viktigaste målen för förstörelse i PBC.

Denna ansamling av PDC-E2 i gallvägsepitelcellerna observeras uteslutande i levern hos patienter med PBC, och inte i normala lever eller i lever från patienter med någon annan typ av leversjukdom. Intressant nog observerades det också i levern hos dessa två till fem procent av PBC-patienter som inte har AMA i blodet (AMA-negativ PBC). Dessutom befanns intensiv bindning av dessa antikroppar till gallvägsepitelceller också vara den tidigaste indikationen på återfall av PBC i en transplanterad lever. (PBC behandlas ibland genom levertransplantation, vilket kommer att diskuteras senare.)

Dessa observationer ledde till en spekulation om att antikropparna faktiskt reagerade med ett antigen från ett infektiöst medel. Tanken var att det infektiösa medlet var närvarande i gallvägsepitelcellerna hos patienter med PBC och att medlet också kunde smitta gallvägscellerna i en transplanterad lever. (Se avsnittet nedan om infektionens roll).

Vad orsakar förstörelse av gallgångarna i PBC?

AMA är oerhört viktiga som diagnostisk markör hos patienter med PBC. Trots detta finns det inga bevis för att AMA i sig orsakar förstörelse av gallvägsepitelcellerna som foder de små gallgångarna. Varken närvaron eller mängden (titer) av AMA i blodet verkar vara relaterat till den inflammatoriska förstörelsen av gallkanalerna. Faktum är att immunisering av djur med PDC-E2-antigen resulterar i produktion av AMA utan någon skada på lever eller gallgångar (patologi).

Vad orsakar då förstörelsen av gallgångarna i PBC? Inspektion av leverbiopsier från individer med PBC indikerar att T-lymfocyter omger och invaderar de små gallgångarna. Således verkar T-lymfocyter vara ansvariga för döden av gallvägsepitelcellerna som fodrar kanalerna och förstörelsen av gallkanalerna. T-lymfocyter som kan direkt döda målceller (till exempel gallvägsepitelceller) kallas cytotoxiska T-lymfocyter, vilket betyder att dessa T-celler är toxiska för målcellerna. Och i själva verket har cytotoxiska T-lymfocyter observerats i leverbiopsier för att invadera gallgångarna och vara närvarande i områden där gallvägsepitelceller dör.

Andra T-lymfocyter som omger gallgångarna är kända för att producera kemikalier som också kan orsaka gallvägsepitelceller att dö. Vissa av dessa kemikalier stimulerar faktiskt gallvägsepitelcellerna själva för att utsöndra små proteiner som lockar fler T-lymfocyter. Paradoxalt nog kan detta svar från gallvägsepitelcellerna leda till ännu större skada på gallkanalerna, i form av en ond cirkel.

Nyligen genomförda studier av T-lymfocyter som isolerats från de inflammerade leverna hos patienter med PBC har visat att dessa T-lymfocyter faktiskt kan döda gallvägsepitelceller. Dessutom kände många av T-lymfocyterna igen de smälta fragmenten av PDC-E2. Dessa observationer antyder möjligheten (hypotes) att T-lymfocyterna kan attackera gallvägsepitelcellerna eftersom dessa celler uppvisar PDC-E2-antigen i deras HLA-molekyler (Human Lymfocytantigen) på vilka T-lymfocyterna reagerar. Inga direkta bevis stöder dock denna hypotes. Faktum är att de faktiska antigenerna på gallvägsepitelceller som känns igen genom invaderande, destruktiva T-lymfocyter återstår att bestämma. Emellertid innehåller gallvägsepitelcellerna molekyler, såsom intercellulär vidhäftningsmolekyl-1, som krävs för aktiverade T-lymfocyter att fästa vid de celler som de dödar.

Vilken roll har infektionen?

Möjligheten att PBC orsakas av en infektion med ett virus, bakterie eller svamp har genererat ett antal studier. Hittills har ingen visat slutgiltigt att PBC är en infektionssjukdom eller till och med att den utlöses av en självbegränsad (icke-beständig) infektion. Det är uppenbart att PBC inte är förknippat med infektion av något av de kända hepatitvirus. Dessutom har inga av de nya virusen som kan orsaka leversjukdomar hittats företrädesvis eller uteslutande i indivdualer med PBC.

Undersökare bedriver för närvarande ledningar som antyder att gallvägsepitelcellerna hos individer med PBC kan innehålla ett infektiöst virus som hör till klassen virus som kallas retrovirus. (Det humana immunbristviruset, HIV, är ett exempel på ett retrovirus.) Dessa studier har identifierat genetiska fragment av ett retrovirus i gallvägsepitelcellerna hos personer med PBC. Ändå krävs ytterligare forskning för att besvara den viktiga frågan om PBC orsakas av en retroviral infektion.

Möjligheten att PBC orsakas av infektion med bakterier har fascinerat kliniska utredare i årtionden. Du förstår, mitokondrierna i cellerna hos däggdjur härstammade under evolutionen från bakterier. Således innehåller många bakterier antigener som reagerar med AMA som finns hos individer med PBC. Vissa av dessa bakterier har odlats från urinen hos individer med PBC som har återkommande urinvägsinfektioner. Intressant nog, som diskuterats senare, har återkommande urinvägsinfektion erkänts som en riskfaktor för att utveckla PBC.

Denna koppling mellan urinvägsinfektion och PBC ledde till spekulationen att en bakteriell infektion kan utlösa ett immunsvar som utvecklades till en autoimmun reaktion. Även om denna spekulation är plausibel finns det för närvarande inga direkta bevis på att denna händelseförlopp inträffar i PBC. I själva verket existerar nu molekyltekniker för att screena lever för närvaron av alla typer av bakterier. Hittills har dessa typer av studier inte hittat några bevis på en kronisk bakterieinfektion i PBC.

En annan spännande möjlighet är att en infektion med ett virus, bakterie, svamp eller parasit kan introducera främmande proteiner som efterliknar proteinantigenen i mitokondrier. Ett immunsvar mot dessa främmande proteiner kan utveckla antikroppar och T-lymfocyter som reagerar med de efterliknade självproteinerna och därmed resulterar i autoimmunitet. Med andra ord reagerar kroppens immunsystem på de främmande proteinerna men den reagerar mot sina egna mitokondriella proteiner. Detta fenomen kallas molekylär mimik .

Ett av de bästa exemplen på molekylär mimik finns i reumatisk feber. Detta tillstånd är en autoimmun reaktion som involverar hud, leder och hjärtmuskeln, som orsakas av ett immunsvar mot en streptokock bakteriell infektion. Nu diagnostiseras reumatisk feber vanligtvis inom några veckor efter att ha strep hals. Läkare erkände därför förhållandet mellan de båda händelserna (streptokockinfektion och reumatisk feber) innan molekylär mimik förstås. PBC är dock vanligtvis ett mer subtilt tillstånd som kanske inte diagnostiseras på många år. Om en övergående infektion skulle utlösa molekylär mimik i PBC, vilket orsakar en autoimmun reaktion, kan förhållandet mellan infektionen och den autoimmuna sjukdomen lätt missas.

Vad är genetikens roll?

PBC överförs inte av ärftlighet från föräldrar med sjukdomen till sina barn. Således är PBC inte en klassisk ärftlig (genetisk) sjukdom, liksom till exempel diabetes. Det är uppenbart att generna i vårt immunsystem styr människors svar på infektioner med bakterier och virus. Immunsystemets gener styr också risken för att utveckla autoimmuna sjukdomar. Studier har visat att det finns några svaga samband mellan PBC och vissa specifika ärvda gener i immunsystemet. Det faktum att många människor utan PBC också har dessa identiska immungener indikerar att generna själva inte avgör om en patient utvecklar sjukdomen.

Följaktligen verkar det troligt att vissa immungener skapar mottaglighet för PBC, men sjukdomen förekommer inte utan ytterligare händelser. Dessutom kan vissa andra immungener kontrollera progressionen av sjukdomen. Dessa gener är vanligare hos individer med avancerad PBC än hos individer med de tidigare stadierna av PBC. Nyligen visade sig nyligen gener som är involverade i immunsignalisera vara markörer för både mottaglighet och sjukdomsprogression. Studier som för närvarande genomförs på individer vars närstående också har PBC kan klargöra exakt vilka gener som är förknippade med mottaglighet och progression av PBC.

Manifestationer på grund av primär gallcirrhos själv

Följande manifestationer (symtom och fynd) på grund av PBC kommer att diskuteras:

• Trötthet
• Klåda
• Metabolisk bensjukdom
• xanthomas
• Gulsot
• hyperpigmentering
• malignitet

Trötthet

Det vanligaste symptom på PBC är trötthet. Närvaron och svårighetsgraden av trötthet motsvarar emellertid inte (korrelerar) med svårighetsgraden av leversjukdomen. Det bör noteras att betydande trötthet kan vara antingen orsaken eller resultatet av sömnproblem eller depression.

Trötthet förknippad med inflammation i levern kännetecknas ofta av normal energi under den första halv till två tredjedelarna av dagen följt av en djup energiförlust som kräver vila eller en väsentlig minskning av aktiviteten. När individer rapporterar att de är utmattade på morgonen är det troligt att sömnbrist och depression är orsaken till utmattningen snarare än PBC. De flesta personer med PBC rapporterar att en tupplur inte föryngrar dem. Omvänt upplever många personer med PBC på ett oförklarligt sätt tillfälliga dagar utan förlust av energi.

Sammanfattningsvis är de viktigaste egenskaperna för trötthet på grund av leverinflammation i PBC:

• Trötthet är ofta frånvarande på morgonen
• Snabb minskning av energi senare på dagen
• Underlåtenhet att föryngra sig med en viloperiod
• Tillfälliga dagar utan trötthet

Klåda

Ungefär lika vanligt som trötthet i PBC, klåda (klåda) i huden drabbar majoriteten av individerna någon gång under sjukdomen. Klåda tenderar att inträffa tidigt under sjukdomsförloppet, när individer fortfarande har god leverfunktion. I själva verket kan klåda till och med vara det första symptom på PBC.

Det är intressant att notera att vissa kvinnor med PBC upplevde klåda under sista trimestern (tre månader) av en föregående graviditet, innan de visste om deras PBC. I ett tillstånd som kallas kolestas under graviditeten utvecklar vissa annars normala kvinnor under sista trimestern kolestas och klåda som löser efter leverans. (Kom ihåg att kolestas betyder minskat gallflöde.) Naturligtvis fortsätter de flesta kvinnor med kolestas under graviditeten inte att utveckla PBC. Ändå visar det sig att vissa kvinnor som diagnostiserats med PBC ger en historia av att ha haft sådan klåda under en tidigare graviditet.

Karakteristiskt börjar klåda i PBC i handflatorna och i fotsålarna. Senare kan det påverka hela kroppen. Intensiteten varierar i en cirkadisk rytm, vilket innebär att klåda kan förvärras på natten och förbättras under dagen. Nattlig klåda kan störa sömnen och leda till sömnbrist, trötthet och depression. Sällan är klådan så svår och svarar inte på terapi att personen kan bli självmord. Långvarig klåda och repor orsakar skrapmärken (utsvängningar), förtjockning och mörkare hud.

Orsaken (etiologi och patogenes) till klåda förblir oklar. Som tidigare nämnts transporteras gallsyrorna normalt i gall från levern, via gallgångarna, till tarmen. De flesta gallsyror reabsorberas sedan i tarmen och går tillbaka till levern för upparbetning och återvinning. Vid kolestas, därför, gallsyrorna backas upp från levern, ansamlas i blodet, och under några år antogs det vara orsaken till klåda. Moderna studier har emellertid nästan motbevistat uppfattningen att klåda i PBC och andra kolestatiska leversjukdomar orsakas av gallsyror.

Nyligen ansågs klådan (postulerad) bero på ackumulering av en endorfin, en naturlig substans som fäster (binder) till de naturliga receptorerna (acceptorer) för morfin i nerver. Ser du, nerver i huden upplever känslan av klåda. Upptäckten att klåda förbättrades hos vissa personer som behandlades med läkemedel som blockerar bindningen av morfin eller endorfiner till nerver stöttade detta övervägande. Ändå svarar många patienter inte på dessa blockerande läkemedel, vilket antyder att andra orsaker eller mekanismer är involverade i att producera klåda.

Metabolisk bensjukdom

Personer med PBC kan uppleva smärta i benen i benen, bäcken, rygg (rygg) eller höfter. Denna bensmärta kan komma från en av två bensjukdomar, osteoporos (ibland kallad tunna ben) eller osteomalacia (mjuka ben). De med PBC har större sannolikhet för att ha dåligt förkalkade ben jämfört med normala människor i samma ålder och kön. De flesta människor med osteoporos eller osteomalacia har dock inte bensmärta. Fortfarande upplever en minoritet bensmärta som kan vara allvarliga, ofta på grund av benfrakturer.

Dåligt förkalkade ben (osteopeni) kännetecknar både osteoporos och osteomalacia. Orsaken till osteopeni vid osteoporos är emellertid inte känd, även om utvecklingen av osteoporos tenderar att påskyndas hos kvinnor efter början av klimakteriet. Vid osteoporos finns det kronisk, snabbare förlust av kalcium och protein från benen. Däremot, vid osteomalacia, orsakas osteopenin från att benen inte förkalkats. Orsaken till osteomalacia är D-vitaminbrist.

Medan kroppens bearbetning (metabolism) av kalcium och D-vitamin i kosten är normal i PBC, är benmetabolismen onormal. Normal benmetabolism innebär en kontinuerlig balans mellan produktion av nytt ben, förkalkning av ben och benförlust. D-vitamin spelar en nyckelroll för att reglera avsättningen av kalcium i benet. Vad orsakar då bristen på D-vitamin i PBC? Först av allt kan individer med PBC och avancerad kolestas, vanligtvis erkänt av betydande gulsot, ha en nedsatt förmåga att absorbera vitamin D i tarmen. (Se avsnittet om fettabsorption och gulsot.) Dessutom kan dålig bukspottkörtelfunktion, celiac sprue och sklerodermi med bakteriell överväxt förekomma hos vissa personer med PBC. Var och en av dessa tillstånd kan ytterligare försämra förmågan att absorbera D-vitamin vitamin från tarmen.

Den resulterande vitamin D-bristen är orsaken till den minskade avsättningen av kalcium i benen i osteomalacia. Allt detta sagt, jämfört med osteoporos, är osteomalacia sällsynt, särskilt bland individer som utsätts för solljus under hela året. Det beror på att solljus stimulerar produktionen av D-vitamin i huden, vilket kan kompensera för den dåliga absorptionen av D-vitamin från kosten.

xanthomas

Kolesterol kan avsättas i huden runt ögonen eller i hudens veck i handflatorna, sulor, armbågar, knän eller skinkor. Sammantaget kallas dessa vaxartade, upphöjda avlagringar xanthomas. Sådana avlagringar runt ögonen kallas också xanthalasma. Xanthomas är vanligare i PBC än i några andra leversjukdomar förknippade med kolestas. De flesta xantomas orsakar inte symtom, men de i handflatorna kan ibland vara smärtsamma. Sällan deponeras xantomas i nerver och orsakar en neuropati (nervsjukdom). Denna neuropati kännetecknas av onormal känsla i kroppens delar, oftast i benen, tillhandahållna av de drabbade nerverna.

Även om förhöjda nivåer av kolesterol i blodet är vanliga vid PBC och andra leversjukdomar med kolestas, utvecklas xantomas hos mindre än 5% av de personer som diagnostiserats med PBC. Xanthomas brukar inte uppstå förrän serumkolesterolet stiger till mycket höga nivåer, till exempel över 600 mg / dL. Xanthomas tenderar att försvinna spontant hos individer med avancerad leversjukdom på grund av försämrad produktion av kolesterol från den skadade levern. Det är viktigt att de höga nivåerna av kolesterol i serum i PBC inte verkar öka risken för hjärtsjukdomar eftersom sammansättningen av kolesterolet skiljer sig från det vanliga kolesterolet (atypiskt) och inte lätt avsätts i blodkärlen.

Malabsorption av fett och fettlösliga vitaminer

Eftersom mängden gallsyror som kommer in i tarmen minskar med ökande kolestas, kan individer förlora förmågan att absorbera allt fett som finns i sin kost. Denna minskning av fettabsorption, kallad malabsorption, inträffar på grund av att gallsyrorna behövs för normal tarmabsorption av fett. Så när avancerad kolestas förhindrar tillräckliga mängder gallsyror från att nå tunntarmen, minskas absorptionen av dietfett och vitamin A, D, E och K. Som ett resultat orsakar osmält fett som passerar in i tjocktarmen diarré, medan fortsatt malabsorption av fett kan leda till viktminskning och vitaminbrist. En laboratoriemätning av mängden fett i tarmrörelserna kan avslöja om dietfettet absorberas normalt eller inte.

Vitamin A, D, E och K, som tillsammans kallas de fettlösliga vitaminerna, absorberas från tarmen på samma sätt som dietfettet absorberas. Därför kan brister på dessa vitaminer uppstå vid avancerad kolestas. Tänk också på att några av de andra tillstånd som är förknippade med PBC, såsom bristande brist på bukspottkörteln, celiac sprue och sklerodermi med bakteriell överväxt, också kan leda till malabsorption av fett och av de fettlösliga vitaminerna. Före utvecklingen av gulsot förekommer emellertid brister i vitamin A och E faktiskt bara i en minoritet av personer med PBC. Vitamin A-brist orsakar minskad syn i mörkret. E-vitaminbrist kan orsaka onormala hudkänslor eller muskelsvaghet på grund av dess effekter på nerverna som sträcker sig från ryggmärgen.

Som redan nämnts resulterar brist på vitamin D i osteomalacia (ben med otillräckliga mängder kalcium avsatt i dem.) Brist på vitamin K minskar leverens produktion av blodkoaguleringsproteiner och orsakar därför en tendens att blöda lätt. Den resulterande bristen på koagulationsfaktorer gör också att ett blodprov som kallas protrombintiden (blodkoaguleringstest) blir onormalt. Prothrombin är en koagulationsfaktor som produceras i levern och som behövs för normal koagulation av blod. Det är viktigt att inse att leverskadan i sig också kan försämra produktionen av blodkoagulationsfaktorer och orsaka lätt blödning och en onormal protrombintid.

Gulsot

Ett av de viktigaste tecknen på avancerad PBC är gulsot, vilket är ett gult utseende på vita ögon och hud. Gulsot märks vanligtvis först som en gulning av ögonens vita. Gulsot återspeglar ökade nivåer av bilirubin i blodet. Bilirubin är en gul avfallsprodukt som normalt produceras mest i levern, levereras i galla till tarmen och släpps ut i avföringen (tarmrörelser).

När kolestasen förvärras till följd av förstörelse av de små gallgångarna som transporterar gallan från levern, ökar bilirubinnivåerna i blodet vilket resulterar i gulsot. Subtil gulsot kan endast detekteras i solljus och inte i konstgjord ljus. Gulsot blir fortfarande inte synligt förrän bilirubinnivån i blodet (normalt under cirka en mg%) blir upp till cirka tre mg%. Samtidigt början av både gulsot och klåda är mindre vanligt än början av klåda ensam, men är vanligare än antingen gulsot som föregår klåda eller gulsot utan klåda.

hyperpigmentering

Cholestasis ökar produktionen av det mörka pigmentet, melanin, som finns i huden. Mörkningen av huden kallas hyperpigmentering. Vad som är anmärkningsvärt med pigmenteringen är att det förekommer i både solen och icke-exponerade områden i kroppen. Dessutom kan långvarig repning på grund av svår klåda i PBC intensifiera pigmenteringen, vilket kan leda till mörkare områden och ett fläckigt eller fläckigt utseende på huden.

malignitet

Tidiga rapporter indikerade att kvinnor med PBC kan ha en ökad risk att utveckla bröstcancer. Därefter bekräftade dock större studier inte denna möjlighet. Se avsnittet om levercancer (hepatocellulär cancer).

Manifestationer av komplikationerna av cirros i primär gallcirros

Manifestationerna av följande komplikationer av skrumplever kommer att diskuteras:

• Ödem och ascites
• Blödning från varices
• Hepatisk encefalopati
• hypersplenism
• Hepatorenal syndrom
• Hepatopulmonary syndrom
• Levercancer (hepatocellulärt karcinom)

Ödem och uppstigning

När levercirrhos utvecklas sänds signaler till njurarna för att hålla kvar salt och vatten. Denna överskottsvätska ackumuleras först i vävnaden under huden på vristarna och benen (på grund av tyngdtrycket). Denna ansamling av vätska kallas ödem eller gropödem . Pittingödem hänvisar till iakttagelsen att att trycka en fingertopp mot en svullnad fot eller ben orsakar en intryck som kvarstår under en tid efter att trycket släppts. I själva verket kan alla typer av tillräckligt tryck, såsom från den elastiska delen av strumporna, producera gropödem. Svullnaden är ofta sämre i slutet av dagen och kan minska över natten. När mer salt och vatten bibehålls och leverfunktionen minskar kan vätska också samlas i buken. Denna ansamling av vätska (kallas ascites) orsakar svullnad i buken.

Blödning från varices

Vid cirrhos blockerar ärrvävnaden (fibros) och de regenererande nodulerna av hepatocyter blodflödet i portvenen hos nästan alla patienter. Portvenen transporterar blod från tarmen, mjälten och andra bukorgan till levern på väg tillbaka till hjärtat och lungorna. Uppbyggnaden av tryck orsakat av blockering i portvenen kallas portalhypertoni. När trycket i portvenen blir tillräckligt hög, får det blod att strömma genom alternativa kärl (vägar med mindre motstånd.) Ofta inkluderar dessa kärl vener i fodret i den nedre delen av matstrupen och den övre delen av magen.

När dessa vener distribuerar (dilaterar) på grund av det ökade blodflödet och trycket, kallas de esophageal- eller magsafta, beroende på var de befinner sig. Så, portalhypertoni och varices utvecklas i PBC efter att cirrhos har upprättats. Endast en minoritet av individer med PBC utvecklar portalhypertoni och varices innan cirrhos inträffar. Ju högre portaltrycket, desto större är varicerna (distenderade vener).

Följaktligen riskerar individer med stora varices att varicerna spricker och blöder in i tarmen. Det rekommenderas därför att individer med PBC har en övre endoskopi som gjordes vid diagnostiden och ungefär var tredje år därefter för att upptäcka och sedan vid behov behandla varicerna. En övre endoskopi är en direkt titt med ett rörformat instrument (ett övre endoskop) in i matstrupen och magen.

Hepatisk encefalopati

Proteinet i vår kost omvandlas av bakterier som normalt finns i tarmen till ämnen som kan förändra hjärnans funktion. När dessa ämnen (till exempel ammoniak) ackumuleras i kroppen blir de giftiga. Vanligtvis transporteras dessa potentiellt toxiska föreningar i portvenen till den normala levern där de avgiftas.

När cirrhos och portalhypertoni är närvarande, förbigår en del av blodflödet i portvenen, som redan beskrivits, levern genom att strömma genom alternativa blodkärl. Vissa av de giftiga föreningarna tar denna förbikopplingsväg och undviker därmed avgiftning av levern. Resten av de giftiga föreningarna reser med resten av portalens blodflöde till levern. Emellertid kan en skadad lever fungera så dåligt att den inte kan avgifta de toxiska föreningarna som finns i portalblodet. I denna situation kan de toxiska föreningarna gå direkt genom levern och undgå avgiftning.

Således, på dessa två sätt, i varierande proportioner - att gå runt (kringgå) levern och gå rakt igenom levern), samlas de giftiga föreningarna i blodet. När de ackumulerade toxiska föreningarna i blodströmmen försämrar hjärnans funktion kallas tillståndet hepatisk encefalopati. Att sova under dagen snarare än på natten (vändning av det normala sömnmönstret) är bland de tidigaste symtomen på leverenscefalopati. Andra symtom inkluderar irritabilitet, oförmåga att koncentrera eller utföra beräkningar, förlust av minne, förvirring eller deprimerade medvetenhetsnivåer. I slutändan orsakar allvarlig encefalopati i lever.

hypersplenism

Mjälten fungerar normalt som ett filter som tar bort äldre röda blodkroppar, vita blodkroppar och blodplättar (små partiklar som hjälper till att stoppa blödning från en skuren yta) från blodet. När portotrycket stiger blockerar det allt mer blodflödet från mjälten till levern. Det resulterande bakåttrycket i blodkärlen som kommer från mjälten får organet att förstora (splenomegaly). Ibland är mjälten sträckt så stor att den orsakar magsmärta.

När mjälten förstoras filtrerar den ut mer och mer av blodelementen. Hypersplenism är det uttryck som används för att beskriva splenomegali förknippat med ett lågt antal röda blodkroppar (anemi), lågt antal vita blodkroppar (leukopeni) och / eller lågt blodplättantal (trombocytopeni). Anemin kan orsaka svaghet, leukopeni bidrar till mottaglighet för infektioner och trombocytopeni kan försämra koagulation av blod.

Hepatorenal syndrom

Personer med avancerad leversjukdom och portalhypertoni kan ibland utveckla hepatorenal syndrom. Detta syndrom är ett allvarligt problem med njurarnas funktion utan fysisk skada på själva njurarna. Hepatorenalsyndromet definieras av progressivt misslyckande i njurarna att rensa ämnen från blodet och producera tillräckliga volymer urin även om vissa andra njurfunktioner, såsom salthållning, bibehålls. Om leverfunktionen förbättras eller en frisk lever transplanteras till en patient med hepatorenal syndrom, börjar njurarna ofta att fungera normalt. Denna återställande av njurfunktionen indikerar att leversvikt är förknippat med leverens oförmåga att antingen producera eller avgifta ämnen som påverkar njurfunktionen.

Hepatopulmonary syndrom

Sällan kan vissa individer med avancerad cirrhos utveckla hepatopulmonary syndrom. Dessa individer kan uppleva svårigheter med andning eftersom vissa hormoner som frisätts vid avancerad cirrhos orsakar onormal funktion i lungorna. Det grundläggande lungproblemet i hepatopulmonary syndrom är att blodet som rinner genom de små kärlen i lungorna inte kommer i tillräcklig kontakt med lungorna i luftvägarna. Därför kan blodet inte ta upp tillräckligt med syre från luften som andas och patienten får svårigheter att andas.

Lever cancer

Personer med PBC som utvecklar skrumplever har en ökad risk att utveckla en primär cancer i levercellerna (hepatocyter) som kallas levercancer (hepatocellulärt karcinom). Primär hänvisar till det faktum att tumören har sitt ursprung i levern. En sekundär tumör kommer från någon annanstans i kroppen och kan spridas (metastasera) till levern.

Cirros på grund av någon orsak ökar risken för levercancer. Därför är utvecklingen av en primär levercancer hos en individ med PBC inte oväntad. Emellertid verkar risken för hepatocellulärt karcinom i PBC vara lägre än risken för cirrhos orsakad av vissa andra leversjukdomar, såsom kronisk viral hepatit. En rapport från 2003 visade att hepatocellulärt karcinom kan vara vanligare hos män än kvinnor med PBC. I själva verket hittade denna serie av 273 patienter med avancerad PBC hepatocellulärt karcinom hos 20% av männen jämfört med endast 4, 1% av kvinnorna. Hur hepatocellulär cancer utvecklas i PBC förstår dock inte.

De vanligaste symtomen och tecken på primär levercancer är buksmärta och svullnad, en förstorad lever, viktminskning och feber. Dessutom kan dessa levertumörer producera och frisätta ett antal ämnen, inklusive sådana som orsakar en ökning av röda blodkroppar (erytrocytos), lågt blodsocker (hypoglykemi) och högt blodkalium (hyperkalcemi).

De mest användbara diagnostiska testerna för hepatocellulärt karcinom är ett blodprov som kallas alfa-fetoprotein och en bildstudie av levern (antingen en CT-skanning eller en MRI med intravenöst färgämne / kontrast). De bästa screeningtesterna för tidig upptäckt av hepatocellulärt karcinom hos individer med skrump är serien alfa-fetoproteinnivåer och ultraljudsundersökningar av levern var 6 till 12 månader. Det är viktigt att notera att cirka 40% av hepatocellulära cancerformer inte ger förhöjda nivåer av alfa-fetoprotein.

Sjukdomar förknippade med primär gallcirrhos

Manifestationerna av följande sjukdomar associerade med PBC kommer att diskuteras:

• Sköldkörtel dysfunktion
• Sicca syndrom
• Raynauds fenomen
• sklerodermi
• Reumatoid artrit
• Celiaki
• Urinvägsinfektion
• gallsten
• Andra associerade sjukdomar

Sköldkörtdysfunktion

Cirka 20% av individer med PBC utvecklar en autoimmun reaktion mot sköldkörteln. Denna reaktion resulterar i en inflammation i körtlarna, kallad sköldkörtel. När sköldkörteln först inflammeras, upplever bara en minoritet av dessa individer ömhet eller smärta i sköldkörteln. Denna smärta är vanligtvis mild och ligger över körteln framför nedre nacken. Faktum är att de flesta inte upplever symtom från sköldkörteln förrän några månader eller år efter den autoimmuna reaktionen inleddes. Då kan den långsamma och gradvisa minskningen av sköldkörtelfunktionen till följd av inflammation orsaka en underproduktion av sköldkörtelhormon, kallad hypotyreos.

Det bör noteras att symtomen och tecknen på hypotyreos, som inkluderar trötthet, viktökning och förhöjd kolesterol, utvecklas gradvis och kan vara ganska subtila. Vidare kan de lätt förväxlas med dem från PBC själv. Således kan läkare regelbundet testa sköldkörtelfunktionen hos alla individer med PBC för att upptäcka hypotyreos och att initiera behandling genom ersättning av sköldkörtelhormon. Ofta förekommer dock sköldkörteln och indikationerna på hypotyreoidism finns långt innan diagnosen PBC ställs.

Sicca syndrom

Så många som hälften av individer med PBC upplever en känsla av torra ögon eller munntorrhet benämnd sicca-syndrom eller alternativt Sjögrens syndrom. Detta syndrom orsakas av en autoimmun inflammation i ledningscellerna i kanalerna som bär tårar eller saliv. Sällan upplever individerna konsekvenserna av torrhet i andra delar av kroppen inklusive vindröret eller struphuvudet (orsakar häsighet) och slidan. Denna autoimmuna inflammation och torkning av sekret kan också förekomma, även om det är mer sällan, i bukspottkörteln. Den resulterande dåliga pankreasfunktionen (pancreasinsufficiens) kan orsaka försämrad absorption av fett och de fettlösliga vitaminerna.

Raynauds fenomen

Raynauds fenomen börjar med en intensiv blanchering (blekning) av fingrarna eller tårna när de utsätts för kylan. När händerna eller fötterna värms om ändras blancheringen karakteristiskt till en purpurfärgad missfärgning och sedan till en ljusröd, ofta förknippad med bankande smärta. Detta fenomen beror på att kylan orsakar en sammandragning (förträngning) av artärerna som tillför blod till fingrar eller tår. Därefter återställs blodflödet med återuppvärmning av händer eller fötter och orsakar rodnad och smärta. Raynauds fenomen förknippas ofta med sklerodermi.

sklerodermi

Cirka 5 till 15% av individer med PBC utvecklar mild sklerodermi, ett tillstånd där huden runt fingrarna, tårna och munnen blir hård. Dessutom involverar sklerodermi musklerna i matstrupen och tunntarmen. Matstrupen förbinder munnen till magen, och dess muskler hjälper till att driva svalt mat in i magen. Dessutom har ett muskelband (den nedre matstrupsfinktern), som är belägen vid korsningen mellan matstrupen och magen, två andra funktioner. En är att öppna för att låta mat passera in i magen. Det andra är att stänga för att förhindra att magsaft som innehåller syra rinner tillbaka in i matstrupen.

Därför kan sklerodermi också orsaka symtom i matstrupen och tarmen. Således innebär involvering av matstrupen muskler som driver mat genom matstrupen svårigheter att svälja. Oftast upplever individer denna svårighet som en känsla av fast mat som fastnar i bröstet efter svälja. Involvering av den nedre matstrupen sphincter muskeln förhindrar stängningen av den nedre änden av matstrupen och därmed möjliggör återflöde av magsyra, vilket orsakar symptom på halsbränna. Halsbränna, som inte orsakas av hjärtproblem, upplevs vanligtvis som en känsla av bränning i mitten av bröstet. Engagemang i tunntarmen i sklerodermi kan orsaka ett tillstånd som kallas bakteriell överväxt, vilket kan leda till malabsorption av fett och diarré. För mer om detta tillstånd, läs artikeln Scleroderma.

Slutligen har en minoritet av personer med PBC en variant av sklerodermi som kallas CREST-syndrom. Termen CREST avser C- kalciumavlagringar i huden, R aynauds fenomen, muskeldysfunktion i E sophagus, åtstramning av fingrarnas hud som kallas Sclerodactyly och utvidgade små blodkärl under huden som kallas T elangiectasias.

Reumatoid artrit

En onormal typ av antikropp, kallad reumatoid faktor, finns i blodet hos de flesta individer med reumatoid artrit. Denna antikropp finns också i ett litet antal individer med PBC. Även om vissa personer med PBC med reumatoidfaktorn också har symtom på ledvärk och stelhet, gör de flesta inte.

Celiaki

Denna autoimmuna sjukdom i tarmen förekommer hos cirka 6% av personer med PBC. Sjukdomen försvårar tarmabsorptionen av dietfett och andra näringsämnen, vilket resulterar i diarré och närings- och vitaminbrister. Celiaki orsakas av intolerans mot gluten, en del av vete, korn och råg i kosten. Som redan nämnts kan liknande symtom förekomma i PBC själv som ett resultat av fettabsorption på grund av minskat gallflöde in i tarmen. I vilket fall som helst bör personer med PBC med tecken eller symtom på fettabsorption testas för celiaki. Diagnosen celiac sprue görs genom att hitta vissa serumantikroppar (till exempel de som kallas antigliadin eller antendomysiala antikroppar), karakteristiska tarmbiopsifunktioner och ett vanligtvis dramatiskt svar på dietbegränsning av gluten.

Urinvägsinfektion

Återkommande bakteriella infektioner i urinen förekommer hos vissa kvinnor med PBC. Dessa infektioner kan vara utan symtom eller orsaka en känsla av ofta, brådskande behov av att urinera med en brännande känsla när du passerar urin.

gallsten

Personer med PBC kan utveckla två typer av gallsten i gallblåsan. En typ (kallas kolesterol gallsten) innehåller mest kolesterol och är den överlägset vanligaste typen av gallsten som finns i den allmänna befolkningen. Den andra typen (kallas pigment gallsten) innehåller mestadels gallpigment (inklusive bilirubin) och kalcium. Denna typ av gallsten förekommer med ökad frekvens i alla typer av cirros, inklusive PBC.

Gallstenar förekommer hos cirka 30% av vuxna i den allmänna befolkningen och är minst dubbelt så vanliga hos kvinnor som hos män. Det är därför inte förvånande att gallstenar är särskilt ofta hos individer som har andra tillstånd som tenderar att drabba kvinnor mer än män, såsom PBC. Det vanligaste symptom på gallsten är buksmärta. Ibland kan de orsaka illamående, feber och / eller gulsot. Men majoriteten av gallstenar orsakar inga symtom. Diagnosen av gallsten görs vanligtvis genom ultraljudsavbildning av gallblåsan.

Andra associerade sjukdomar

Sällan kan en inflammatorisk tarmsjukdom (ulcerös kolit eller Crohns sjukdom), ett njurproblem (renal tubular acidosis), dålig bukspottkörtelfunktion (pankreasinsufficiens), som nämnts tidigare, eller ett lungtillstånd (pulmonell interstitiell fibros) associeras med PBC.

Blodtest vid primär gallcirrhos

Det avvikande blodprövningsavviket i PBC och alla leversjukdomar i samband med kolestas är en förhöjd alkalisk fosfatasenzymnivå i blodet. Upptäckten av en samtidig höjning av gammaglututyltranspeptidas (ggt) blodnivån bevisar att det förhöjda alkaliska fosfataset kommer från levern, snarare än från ben (en annan källa till alkaliskt fosfatas). Andra leverenzymer, såsom aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT), kan vara antingen normalt eller endast förhöjda vid diagnostiden. När sjukdomens varaktighet ökar blir båda dessa leverenzymer (aminotransferaserna) vanligtvis förhöjda till mild till måttlig grad, medan det alkaliska fosfataset kan bli mycket högt. För mer information om leverblodtester, läs artikeln om blodprover i leverblod.

Andra blodprover kan också vara till hjälp vid diagnosen PBC. Exempelvis är serumimmunoglobulin M (IgM) ofta förhöjd. Dessutom utvecklar nästan alla patienter med kolestas ökade kolesterolnivåer (som tidigare nämnts), och vissa utvecklar också förhöjda triglycerider. Dessutom kan man testa halterna av dessa fetter (lipider) identifiera individer som kan bilda kolesterolavlagringar i huden eller nerverna. (Se avsnittet om xantomas ovan.)

Test av antimitokondriella antikroppar

AMA kan detekteras i serumet hos 95 till 98% av individer med PBC, som tidigare nämnts. Det mest ekonomiska testet för AMA tillämpar utspädda prover av en patients serum på vävnadssektioner från råttmage eller njure på laboratoriet. (Kom ihåg att mitokondrierna finns i alla celler, inte bara cellerna i levern och gallgångarna.) Serumantikroppar som fäster (binder) till mitokondriella membran i vävnadscellerna kan sedan observeras med ett mikroskop. Det mest utspädda serumprovet som visar denna bindningsreaktion rapporteras med termen titer. Titern indikerar det mest utspädda serumprovet som reagerar med vävnadens mitokondrier. En högre titer betyder att det finns en större mängd AMA i serumet.

AMA-titrarna i PBC är nästan universellt större än eller lika med 1 till 40. Detta betyder att ett serumprov utspädd med 40 gånger dess ursprungliga volym fortfarande innehåller tillräckligt med antimitokondriella antikroppar för att detekteras i bindningsreaktionen. En positiv AMA med en titer på minst 1:40 hos en vuxen med ett förhöjt alkaliskt fosfatas är mycket specifikt för en diagnos av PBC. Det antigen som AMA känner igen hos patienter med PBC är nu känt för att vara PDC-E2 och benämns också ofta M2-antigenet, som diskuterats tidigare. Så nyutvecklade tester för antikroppar som binder till PDC-E2 är mer specifika och är nu tillgängliga för att bekräfta diagnosen PBC.

Det är anmärkningsvärt att cirka 20% av patienterna med AMA också har antinuclear (ANA) och / eller anti-smooth muscle (SMA) autoantikroppar i blodet. ANA och SMA finns mer karakteristiskt i en sjukdom som kallas kronisk autoimmun hepatit. Det visar sig att patienter som har konstant inte upptäckt AMA men annars har kliniska, laboratorie- och leverbiopsiska bevis på PBC, alla har antingen ANA eller SMA. Dessa patienter har hänvisats till ha AMA-negativ PBC, autoimmun kolangiopati eller autoimmun kolangit. Naturhistorien, associerade sjukdomar, abnormiteter i laboratorietest och leverpatologi kan inte skiljas mellan de AMA-positiva och AMA-negativa patienterna. Således verkar det olämpligt, åtminstone för nu, att klassificera denna AMA-negativa sjukdom som annorlunda än PBC. Följaktligen bör denna situation kallas en MA-negativ PBC . Sällan verkar vissa andra patienter samtidigt ha funktioner av både PBC och kronisk autoimmun hepatit. Sådana individer sägs ha ett överlappssyndrom.

Avbildningstester för att diagnostisera primär gallcirrhos

Ultraljudsavbildning av levern rekommenderas för personer vars blodprov visar kolestas. Kolestatiska blodprover har ett oproportionerligt förhöjt alkaliskt fosfatas och ggt, jämfört med ALT och AST. Syftet med ultraljudsundersökningen är att visualisera gallkanalerna för att utesluta mekanisk blockering (hindring) av större gallgångar som orsak till kolestas. Gallstenar eller tumörer, till exempel, kan orsaka mekanisk hindring av gallkanaler. Blockeringen kan orsaka ökat tryck i gallkanalerna som leder till utvidgning (utvidgning) av uppströms gallkanaler.

Utvidgade gallgångar orsakade av mekanisk hindring kan vanligtvis visualiseras på ultraljudsgraden. De utvidgade gallgångarna kan också ses med användning av andra bildtekniker såsom datoriserad tomografisk (CT) skanning, magnetisk resonansavbildning (MRI) eller en endoskopisk procedur som kallas ERCP. Å andra sidan, i PBC, är kanalerna som förstörs så små att någon utvidgning av uppströms kanaler inte kan ses med någon av bildteknikerna. För diagnos av personer med PBC med kolestatiska leverprover är en positiv AMA och en normal ultraljudundersökning vanligtvis tillräcklig. I denna situation krävs vanligtvis andra avbildningstudier av gallkanalerna.

Leverbiopsi

Fördelarna med att göra en leverbiopsi (ta ett vävnadsprov) inkluderar:

• Bekräftelse av diagnosen
• Bestämning av sjukdomsstadiet
• Identifiering av någon annan samtidig leversjukdom

Patologer (läkare som analyserar vävnadsprover) har delat utvecklingen av PBC i fyra stadier som kan kännas igenom det mikroskopiska utseendet på leverbiopsin.

1. Progressiv inflammation i portkanalerna och deras små gallgångar
2. Inflammationen orsakar förstörelse av de små gallgångarna och sprider sig också till att involvera de närliggande levercellerna (hepatocyter)
3. Omfattande ärr (fibros) sticker ut från de inflammerade portkanalerna till levercellerna
4. Cirros

Från ett praktiskt perspektiv delar läkare ofta sjukdomen i prefibrotiska (före ärrbildning) och fibrotiska (ärrbildning eller cirrhos) stadier, fortfarande vanligtvis med biopsifynd.

Patienter frågar ofta om en leverbiopsi är obligatorisk. Svaret beror vanligtvis på nivån av förtroende för att fastställa diagnosen PBC med hjälp av levertest, autoantikroppar och ultraljud. I närvaro av kolestatiska leverundersökningar, höga nivåer av AMA och en ultraljud som inte visar några gallväggshinder hos en medelålders kvinna kan diagnosen PBC ställas ganska säkert utan biopsi. Behandlingen kan då ofta påbörjas, till exempel med ursodeoxycholsyra (UDCA, en naturligt förekommande gallsyra som produceras i små mängder av normala leverceller).

Utan biopsi skulle sjukdomen (omfattningen) emellertid förbli odefinierad. En biopsi hjälper patienten att veta var de befinner sig i sjukdomens naturliga historia. Vidare kan kunskapen om PBC-stadiet hjälpa läkare att besluta om att förskriva vissa mediciner (till exempel kortikosteroider) som kan vara effektiva i de tidiga stadierna och mindre värdefulla i senare stadier.

Å andra sidan antas personer med PBC som redan har komplikationer av skrump (till exempel ascites, varices eller lever encefalopati) ha avancerad leversjukdom. Hos dessa personer med PBC är avbildningsstudierna vanligtvis tillräckliga för att utesluta utvidgade kanaler och en biopsi behövs inte för att iscensätta sjukdomen. Annars är närvaron eller frånvaron av andra symtom (bortsett från närvaron av de som tydligen beror på komplikationerna av skrumplever) inte en korrekt guide till stadiet av PBC vid en leverbiopsi. Till exempel hos en stor serie patienter hade cirka 40% av de utan symtom skrump vid leverbiopsi.

Diagnostik av primär gallcirrhos

Kriterierna för en definitiv diagnos av PBC fastställdes i syfte att genomföra klinisk forskning, inklusive terapeutiska studier, på sjukdomen. Kriterierna utformades för att identifiera alla patienter med klassisk PBC och utesluta alla patienter med en tveksam diagnos. En definitiv diagnos av PBC fastställs hos en patient som har alla tre av följande:

• Kolestatiska leverprover (alkaliskt fosfatas och ggt ökade mer än ALT och AST)
• AMA-positiv vid en titer större än eller lika med 1:40
• Diagnostisk eller kompatibel leverbiopsi

Progression av primär gallcirrhos

Kursen för naturlig progression (naturhistorien) i PBC kan delas in i fyra kliniska faser (preklinisk, asymptomatisk, symptomatisk och avancerad). Baserat på vår kunskap om de kliniska resultaten hos patienter med PBC har matematiska modeller utvecklats som kan förutsäga resultatet (prognos) för enskilda patienter.

Kliniska faser av primär gallcirrhos

De fyra sekventiella kliniska faserna (symtom och test) av PBC är:

• Prekliniska
• Asymtomatisk
• Symptomatisk
• Avancerad

Det är viktigt att inse att tiden som krävs för att utvecklas från en klinisk fas till en annan varierar väsentligt mellan individer. Var också medveten om att dessa kliniska faser skiljer sig från de patologiska stadierna som bestäms av leverbiopsin. Det viktigaste är att eftersom diagnosen ofta först ställs mellan åldrarna 30 och 60 år och utvecklingen av sjukdomen vanligtvis är så långsam, leder PBC inte till en minskad livslängd hos alla patienter.

Sekvensfaserna i den naturliga utvecklingen av PBC utan terapi

Fas	egenskaper	Varaktighet
Prekliniska	Frånvaro av symtom Normala leverprover AMA positiv	Dåligt definierad; uppskattas till 2 till 10 år
Asymtomatisk	Frånvaro av symtom Onormala leverprover AMA positiv	Obestämd hos vissa patienter; 2 till 20 år i andra
Symptomatisk	symtom Onormala leverprover AMA positiv	3 till 11 år
Avancerad	symtom Komplikationer av cirros och leversvikt Onormala leverprover AMA positiv	0 till 2 år utan levertransplantation

Preklinisk fas Den första fasen kännetecknas av närvaron av AMA vid en titer större än eller lika med 1:40 hos en vuxen utan någon abnormitet i leverblodtest eller några symptom på leversjukdom. Denna fas kallas preklinisk eftersom det vanligtvis inte finns någon anledning för personer i denna fas av sjukdomen att se en läkare eller testa. Eftersom screeningstester för AMA inte rutinmässigt utförs har endast ett litet antal sådana personer identifierats. Så personer med en AMA utan symtom eller onormala leverblodtester har identifierats endast som resultat av forskningsstudier av autoantikroppar hos uppenbarligen friska människor.

Men även med endast den isolerade positiva AMA verkar dessa människor ha PBC. Denna slutsats är baserad på förekomsten av diagnostiska eller kompatibla funktioner på en leverbiopsi och efterföljande fynd eller kliniska händelser under långvarig observation. Således utvecklar mer än 80% av dessa individer med endast en positiv AMA slutligen kolestatiska leverblodtester följt av de typiska symtomen på PBC.

Efter upptäckten av ett isolerat positivt AMA-test sträckte sig tiden före utveckling av kolestatiska leverprover från 11 månader till 19 år. Mediantiden (den tid då 50% av befolkningen hade utvecklat kolestatiska leverprover) var 5, 6 år. Under 11 till 24 års observation som började i den prekliniska fasen hos 29 patienter dog 5. Ingen av de fem dog dock som ett resultat av leversjukdom och medianåldern vid döden var 78.

Asymptomatisk fas : Denna fas kännetecknas av en positiv AMA- och kolestatisk leverblodtest hos en person utan symptom på leversjukdom. Den tillfälliga upptäckten av ett förhöjt alkaliskt fosfatas är det som oftast leder till diagnosen PBC i denna fas. Det förhöjda alkaliska fosfatas upptäcks vanligtvis efter testning av blodet rutinmässigt eller av ett annat kliniskt skäl.

Resultaten från tre stora studier indikerar att 40% av dessa asymptomatiska patienter kommer att utveckla symtom på leversjukdom inom de kommande 6 åren. Utöver detta kommer ytterligare 33% av patienterna troligtvis att utveckla symtom mellan 6 och 12 år. Längre uppföljning är inte tillgänglig, men denna asymptomatiska fas kan kvarstå på obestämd tid hos en minoritet av patienter med PBC.

Symtomatisk fas Denna fas definieras av en positiv AMA, ihållande onormala leverblodtester och förekomsten av symtom på PBC. Varaktigheten för denna fas bland patienterna är också ganska varierande och varar från 3 till 11 år.

Avancerad fas I denna fas utvecklar symtomatiska patienter komplikationerna av skrump och progressiv leversvikt. Varaktigheten för denna fas varierar från månader till 2 år. Dessa patienter riskerar att dö om de inte genomgår en lyckad levertransplantation.

Förutsäga primär gallcirros med matematiska modeller

Utredare vid Mayo Clinic utförde statistiska analyser av många variabler (olika typer av data) bland en stor grupp patienter med PBC följde under många år. De använde resultaten för att härleda en matematisk ekvation för att beräkna en så kallad Mayo Risk Score (MRS). Det visar sig att beräkningen är baserad på resultaten från tre av patientens blodprover (total bilirubin, albumin och protrombintid), patientens ålder och närvaron av tillräckligt med vätskeretention för att svälla benen (ödem) eller buk (ascites). Mayo Risk Score ger korrekt information om resultatet (prognos) för enskilda patienter över tid. Det har validerats och används för närvarande för att bestämma vilka patienter med PBC som måste placeras på en levertransplantationsväntelista.

Läkare kan snarare enkelt beräkna ett Mayo Risk Score för sina patienter genom att gå till Mayo Clinic: s webbplats. Det kostar ingen avgift. Resultaten ger en uppskattad överlevnad för patienten under de kommande åren. Patienter med en uppskattad livslängd på 95% eller mindre under ett år uppfyller minimikriterierna i United Network of Organ Sharing (UNOS) för levertransplantationskandidater.

Graviditet och primär gallcirrhos

Som diskuterats tidigare upplever vissa kvinnor klåda under deras sista trimester av graviditeten när hormonnivåerna av östrogener är höga. En minoritet av dessa kvinnor kan ha en benägenhet att utveckla PBC eller kan faktiskt ha tidig PBC som ännu inte har diagnostiserats.

I den medicinska litteraturen har graviditet hos kvinnor med en fast diagnos av PBC inte rapporterats ofta. Medan tidiga rapporter antydde att resultatet var suboptimalt för både fostr och mor, visade senare rapporter att kvinnor med PBC kan leverera friska barn. Men dessa kvinnor kan utveckla klåda eller gulsot under sista trimestern. Annars tenderar den kliniska kursen med PBC inte att förvärras eller förbättras under de flesta graviditeter. Även om vissa barn kan föds flera veckor för tidigt, har endast ett missfall rapporterats. Dessutom verkar risken för fosteravvikelser inte öka i graviditeter hos PBC-kvinnor.

Eftersom avancerad cirrhos påverkar behandlingen (metabolism) av könshormoner är sannolikheten för att en kvinna med avancerad leversjukdom blir gravid liten. Ändå är det viktigt att veta att PBC-patienter som kan bli gravida inte ska få injektioner av vitamin A eftersom det kan orsaka fosterskador (se avsnittet om behandling av fettabsorption). Chansen att ursodeoxykolsyrabehandling orsakar fosterskada klassificeras som avlägsen men möjlig eftersom adekvata studier inte har gjorts på gravida kvinnor. Säkerheten för ursodeoxykolsyra-terapi som tas av PBC-mödrar för deras ammande barn är okänd och anses kontroversiell.